Farmakokinetyka (lub toksykokinetyka) bada kinetykę rozprzestrzeniania się egzogennej substancji (zwanej dalej umownie lekiem) po różnych zakątkach ciała oraz przekształcania i pozbywania się jej przez odpowiednie narządy.  Najczęściej dostępnym materiałem empirycznym są w tym wypadku stężenia leku we krwi obserwowane po różnym, znanym czasie od momentu podania.

Rzeczywiste procesy zachodzące w organizmie są na tyle skomplikowane i zależne od tak wielu czynników, że pełny matematyczny opis jest tu po prostu nierealny.  W wielu przypadkach udaje się jednak stworzyć model, choć przybliżony, przecież do praktycznych celów wystarczająco dokładny a przy tym użyteczny w swej prostocie.

Poszukiwacz modelu może stawiać przed sobą zarówno cel poznawczy, jak i ściśle użytkowy.  Zgodność przyjętego modelu z danymi empirycznymi pozwala formułować pewne hipotezy dotyczące mechanizmu wędrówki leku przez organizm.  Bywa też tak, że choć przyjętemu modelowi trudno przypisać sensowne wyjaśnienie fizjologiczne, to jednak daje on zgodne z doświadczeniem przewidywania, jest więc przydatny w praktyce klinicznej, gdyż ułatwia znalezienie prawidłowego schematu dawkowania, dostosowanego do indywidualnych cech chorego.  Umiejętne modelowanie farmakokinetyczne zmniejsza ryzyko wystąpienia stężeń toksycznych lub subterapeutycznych, zwiększając w ten sposób skuteczność farmakoterapii.

 

Modelowanie farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) polega na poszukiwaniu związku pomiędzy dającymi się zmierzyć stężeniami i dającymi się zmierzyć efektami działania leku.  Odpowiednie modele powstają przez dobudowanie do modelu farmakokinetycznego części próbującej opisać mechanizm działania leku.

 

Tworząc modele kompartmentowe sprowadzamy złożoność żywego organizmu do kilku (w skrajnym przypadku nawet do jednego) obszarów, zwanych kompartmentami.  Uważamy, że wewnątrz każdego kompartmentu lek w każdej chwili rozmieszczony jest równomiernie.  Procesy  transportu umożliwiają przenikanie leku między poszczególnymi kompartmentami.

Matematyczną treść modeli kompartmentowych można wyrazić przy pomocy równań różniczkowych.  Dla praktycznego zastosowania trzeba je jeszcze rozwiązać.  Nie zawsze można znaleźć rozwiązanie analityczne (tj. w postaci wzoru), ale uzyskanie rozwiązania numerycznego przy użyciu komputera zwykle jest możliwe.

 

Model farmakokinetyczny nazywa się liniowym, jeśli zastosowanie schematu dawkowania, w którym wszystkie dawki pomnożono przez pewną liczbę powoduje przemnożenie obserwowanych stężeń przez tę samą liczbę.  Na przykład podwojenie wszystkich dawek powoduje dwukrotny wzrost stężenia obserwowanego w dowolnym czasie.

 

Liniowe modele kompartmentowe posiadają wiele korzystnych własności.  Równania różniczkowe dla tych modeli mają zawsze rozwiązanie analityczne, wyrażone zwykle w postaci sumy funkcji wykładniczych.  Istnieją algorytmiczne metody rozwiązywania tych równań, co oznacza, że proces ten daje się zautomatyzować, czyli można go powierzyć komputerom.  Takim uniwersalnym narzędziem, gwarantującym znalezienie rozwiązania dla liniowych równań różniczkowych jest transformata Laplace’a, pozwalająca przedzierzgnąć problem równania różniczkowego w bardziej swojskie zadanie algebraiczne.  Pięknie uczy tego Wagner w swym wciąż niezastąpionym podręczniku [5].

Znajomość rozwiązania równań liniowego modelu kompartmentowego dla szybkiego podania dożylnego toruje drogę do znalezienia rozwiązań w przypadku innych sposobów wprowadzania leku do układu krążenia.  Jeśli tylko szybkość wnikania leku wyrażona jest jako znana funkcja czasu, wtedy rozwiązanie uzyskuje się wykonując tzw. splot tego wyjściowego rozwiązania z funkcją opisującą wchłanianie leku.

Splot jest operacją odwracalną.  Daje to możliwość rekonstrukcji kinetyki procesu wchłaniania, jeśli dysponujemy danymi doświadczalnymi dla podania dożylnego i dla drogi podania będącej przedmiotem analizy.  Niektórzy ludzie zamiast splot mówią konwolucja, a niemal wszyscy rozplatanie nazywają dekonwolucją.  Również przy tych operacjach nieocenione usługi oddaje transformata Laplace’a.

Liniowość w uroczy sposób objawia się w zasadzie superpozycji.  W myśl tego prawa, krzywą zmian stężenia po podaniu wielu dawek, w różnym czasie, a może też różnymi sposobami (drogami),  można uzyskać wyznaczając dla każdej dawki oddzielną krzywą jaka zaistniałaby, gdyby pozostałych dawek wcale nie było, a następnie sumując te wszystkie krzywe (rys. ).

 

Do tego, aby model kompartmentowy był liniowy wystarczy, aby wszystkie procesy wymiany między kompartmentami były procesami pierwszego lub zerowego rzędu.  Rzeczywiste zjawiska transportu mają zwykle charakter enzymatyczny, opisywane są więc równaniem Michaelisa-Menten.  Kinetyka ta nie ma określonego rzędu i słusznie nazywana jest nieliniową, bo model kompartmentowy, w którym się znajdzie staje się modelem nieliniowym.  Na szczęście, zarówno dla bardzo małych, jak i bardzo dużych stężeń, procesy enzymatyczne redukują się odpowiednio do procesów pierwszego lub zerowego rzędu.

 

Równanie każdego modelu zawiera pewne parametry, o których zakładamy, że u danego osobnika są stałe lecz badaczowi nieznane.  Należy się spodziewać, że te parametry farmakokinetyczne mogą równocześnie wykazywać znaczne zróżnicowanie międzyosobnicze.

Gdyby modele stanowiły doskonałe odbicie rzeczywistości i w dodatku wszystkie pomiary były wolne od błędów, zadanie wyznaczenia parametrów farmakokinetycznych byłoby zadaniem algebraicznym.  Niekoniecznie prostym, często rozwiązywalnym tylko przybliżonymi metodami numerycznymi, czasem niestabilnym, tj. wrażliwym na nieuchronne zaokrąglenia pojawiające się w toku obliczeń, nie zawsze też jednoznacznym.

Tymczasem każdy pomiar wnosi element przypadkowości, zmieniając problem algebraiczny w jeszcze trudniejsze zagadnienie statystycznej estymacji parametrów farmakokinetycznych.

 

Teoria estymacji statystycznej nie jest teorią nową.  Zna ona wiele metod estymacji, a jej liczne twierdzenia uczą jak najlepiej wyzyskać informację zawartą w danych doświadczalnych, jak również uświadamiają badaczowi istnienie niewzruszonych granic empirycznego poznania.  Analiza statystyczna wymaga przyjęcia, obok modelu badanych zjawisk, również modelu błędu doświadczalnego.  W najprostszym przypadku model ten sprowadza się do założenia, że błędy przypadkowe podlegają rozkładowi Gaussa.  Do takiego połączonego modelu farmakokinetyczno-statystycznego, obok parametrów farmakokinetycznych przenikają również parametry statystyczne (np. odchylenie standardowe pomiaru stężenia). 

Kolejny poziom komplikacji pojawia się, gdy badania rozciągamy na interesującą nas populację chorych.  Zróżnicowanie międzyosobnicze wyrażamy traktując parametry farmakokinetyczne jako wielkości losowe.  To wymaga przyjęcia kolejnego modelu statystycznego, tym razem dla rozkładu tych parametrów.  Badania tego rodzaju są przedmiotem farmakokinetyki populacyjnej.

Najlepiej zbadaną i posiadającą wiele korzystnych cech metodą estymacji jest metoda największej wiarygodności (MNW).  Polega ona na poszukiwaniu takich wartości parametrów, dla których osiągamy maksymalne prawdopodobieństwo uzyskania takich właśnie wyników pomiarów, jak te którymi dysponujemy.  Jeśli błędy przypadkowe podlegają rozkładowi normalnemu, MNW jest równoważna jednej z wersji metody najmniejszych kwadratów (MNK).  Wybór konkretnej z tych wersji zależy od postaci modelu błędu.  Gdy odchylenie standardowe dla wszystkich pomiarów jest stałe mamy zwykłą MNK.  Jeśli nie jest stałe, lecz jest znane używać możemy ważonej MNK.  W przeciwnym razie pozostaje nam rozszerzona MNK.

Gdy MNW stawia sobie za cel badania populacyjne, odpowiadająca jej rozszerzona MNK przybiera postać zwaną modelowaniem efektów mieszanych (MEM - mixed effect modelling).

 

Metody estymacji z zasady prowadzą do zadania optymalizacyjnego, tj. wyznaczenia minimum funkcji wielu zmiennych.  Szamani od analizy numerycznej mogą się pochwalić kilkoma dobrymi metodami rozwiązywania tego klasycznego problemu, a mianowicie: powolną, lecz niemal zawsze skuteczną metodą pełzającego sympleksu, szybkimi choć mniej uniwersalnymi metodami DFP oraz szczególnie odpowiednią dla zadań MNK metodą Marquardta-Levenberga.

 

Modelowanie kompartmentowe ociera się o granice poznania szczególnie często.

Po pierwsze, występują tu wspomniane niepewności o statystycznym rodowodzie:  Zdarza się - o czym wiemy z eksperymentów symulacyjnych - że w wyniku estymacji otrzymujemy wartości niektórych parametrów farmakokinetycznych zupełnie różne od prawdziwych.  Co gorsza, taka fałszywa krzywa zmian stężenia lepiej pasuje do danych doświadczalnych, niż uzyskana przy użyciu prawdziwych wartości parametrów [6].  Problem ten pojawia się już dla modelu dwukompartmentowego i nasila ze wzrostem złożoności modelu.

Druga sprawa, to zagadnienie wyboru właściwego modelu.  Im więcej kompartmentów w modelu, tym więcej też parametrów i większa elastyczność.  Jednak mnożenie kompartmentów w nieskończoność nie jest ani celowe (bo jako się rzekło wyniki estymacji mają się wtedy nijak do rzeczywistości) ani możliwe (bo liczba parametrów modelu nie może przekraczać ograniczonej przecież liczby pomiarów stężenia; przeciwnie powinna być znacznie mniejsza).  Opracowano wiele kryteriów wyboru modelu, pomagających znaleźć kompromis.  Pochodzą one od Akaike, Schwartza, Imbimbo. 

Problem rozróżnialności.  Modele o dwu lub więcej kompartmentach mają liczne warianty (rys. ).  Otóż na podstawie oznaczeń stężenia tylko we krwi (a więc w jednym tylko kompartmencie) nie można rozstrzygnąć, który wariant modelu jest właściwy.  Byłoby tak nawet wtedy, gdyby nie było błędów statystycznych a liczba oznaczeń nie była ograniczona [3].

 

Wymienione trudności spowodowały poszukiwania innych sposobów opisu modelu i w konsekwencji pojawienie się farmakokinetyki zwanej bezmodelową, niezależną od modelu lub nie-kompartmentową [7].  Trzeba powiedzieć bez ogródek: wszystkie te nazwy są błędne!  W istocie farmakokinetyka niezależna od modelu (wybieram najmniej nieszczęśliwą nazwę) polega na poszukiwaniu takich parametrów farmakokinetycznych, które da się określić dla dowolnego, ale liniowego modelu kompartmentowego i których estymaty można uzyskać bez przesądzania jaka liczba i jak połączonych kompartmentów jest najwłaściwsza.  Te parametry to np. AUC, MRT, Vd_ss lub klirens.  W przeciwieństwie do specyficznych mikroparametrów te niezależne od konfiguracji kompartmentów mają bardziej wiarygodne estymaty i dostarczają istotnych danych dla klinicysty, choć niewiele mówią o rzeczywistej marszrucie, której podlegają cząsteczki leku.

Trzeba jednak pamiętać, że wymienione parametry przestają być użyteczne w przypadku farmakokinetyki nieliniowej, a właściwie już wtedy, gdy eliminacja jest procesem rzędu innego niż pierwszy, na co zgrabnie zwrócili uwagę Rescigno i Marzo [4].

 

Literatura

1. Aarons L.: Software for population pharmacokinetics. Clin.Phamacokin. 36:255-264 (1999)
2. Bielawski S.: Modele farmakokinetyczne, WKŁ, Warszawa 1989.
3. Godfrey K.R., Chapman M.J.: The Problem of Model Indistinguishability in Pharmacokinetics.  J.Pharmacokin.Biopharm. 17:229-267 (1989).
4. Rescigno A., Marzo A.: Area Under the Curve, Bioavailability and Clearance. J.Pharmacokin.Biopharm. 19:473-480.
5. Wagner J.G.: Fundamentals of clinical pharmacokinetics. Drug Intelligence Publications, Hamilton, 1975.
6. Westlake W.J.: Problems Associated with Analysis of Pharmacokinetic Models.  J.Pharm.Sci. 60:882-885 (1971).
7. Yamaoka K., Nakagawa T., Uno T.: Statistical moments in pharmacokinetics.  J.Pharm.Sci. 6:547-558 (1978).